Dès le début de la série, Sakura éprouve des sentiments amoureux envers Sasuke Uchiwa, à cause notamment de son attitude et de ses talents prodigieux. De ce fait, la plupart des apparitions de Sakura au début de la série se contentent de montrer ses efforts afin de gagner son affection^[6]. Par la suite, elle se comporte davantage comme sa coéquipière et est la première à comprendre que Sasuke est prêt à abandonner le village de Konoha dans sa quête de pouvoir^[7]. Lorsque que ses craintes deviennent réalité à la fin de la première partie de la série, elle fait tout pour empêcher Sasuke de partir. Sakura confesse même les sentiments qu'elle éprouve à son égard mais ce dernier, quoique touché par ses mots, choisi tout de même de quitter Konoha^[8]. Depuis lors, Sakura s'est fixé comme principal objectif de ramener à tout prix Sasuke à Konoha à l'aide de Naruto. C'est d'ailleurs dans ce rôle qu'elle est représentée dans la deuxième partie du manga^[9]. Toujours inquiète au sujet de Sasuke^[10], elle interdit quiconque de lui manquer de respect^[11].

La relation que Sakura entretient avec son autre coéquipier, Naruto Uzumaki, change grandement tout au long de la série. Au début de la série, Sakura considère Naruto comme un idiot sans talent qui passe son temps à lui gâcher la vie^[6]. Par la suite, les progrès et le dévouement de Naruto lui feront changer d'avis^[12]. Après que Sasuke a quitté Konoha à la fin de la première partie de la série, Sakura supplie Naruto de le ramener^[13]. Cependant, Naruto n'y parvient pas mais promet de ramener un jour Sasuke à Sakura. Par la suite, Sakura passe deux ans et demi à s'entraîner afin de pouvoir aider Naruto lors de sa prochaine tentative^[9]. C'est à cette époque qu'elle apprend que Naruto possède le démon Kyūbi en lui et qu'à cause de cela il est pourchassé par l'Akatsuki^[14]. Prenant conscience de la dureté de la vie de Naruto, elle devient protectrice envers lui et fait tout pour qu'il puisse surmonter ses obstacles^[15].

Sakura possède un « for intérieur » qui exprime ses émotions cachées. En plus de son aspect comique, son « for intérieur » montre ses véritables sentiments alors qu'elle montre aux autres l'opposé^[6]. Il possède une apparence typique et est accompagné dans la version originale par l'exclamation « Shānnarō » (しゃーんなろー, « Shānnarō »^?). Ce mot n'a pas de véritable traduction mais est le plus souvent traduit par « Yeah ». Bien qu'apparaissant régulièrement au début de la série, il tend à disparaître au fil de l'histoire et n'est montré qu'une fois dans la seconde partie de la série^[16]. Cette disparition de son « for intérieur » vient du fait qu'elle exprime davantage ce qu'elle pense qu'au début de la série^[17].

Suite à l'attaque des 5 kage par Sasuke     « sommet des cinq kage, Sakura semble perdue sur ses sentiments ; elle fait à Naruto une déclaration d'amour, à laquelle Naruto ne croit pas. Il pense en effet qu'elle s'est auto-persuadée pour le détourner de sa promesse et qu'elle se « ment à elle même » (appuyé par le fait que Sakura déclare avoir le cœur brisé par les actions de Sasuke, et qu'elle utilise la particule kun pour ce dernier et pas pour Naruto). Suite à la confrontation qui s'ensuit, Sakura ne semble guère affectée d'avoir été repoussée, et s'éloignant de Naruto, elle s'excuse en pensée envers lui.

Lorsqu'il était encore étudiant à l'académie ninja, Sasuke jouissait d'une grande popularité (grâce à ses performances et sa beauté physique remarquables) en particulier chez la gente féminine. Cependant il restait le plus souvent à l'écart des autres, se montrant froid et dédaigneux^[16]. Quand il est assigné à l'équipe 7, Sasuke fait preuve d'une grande indifférence envers ses coéquipiers. Estimant que ses capacités sont de loin supérieures aux leurs, il est réticent à l'idée de coopérer avec Naruto Uzumaki et Sakura Haruno, qui ne lui seraient d'aucune aide pour tuer Itachi^[17]. Ses impressions se révèlent fausses, car en dépit de leurs échecs, Sakura est un puits de science ; tandis que la compétition qu'il menait contre Naruto fut une méthode efficace pour progresser^[18]. De plus, le fait d'avoir vécu seul durant son enfance comme Naruto contribue fortement à les rapprocher. Alors qu'il reste sûr de lui au fur et à mesure de la série, Sasuke se lie de plus en plus aux autres personnages. Il va jusqu'à risquer sa propre vie pour sauver les leurs, même si sa mort devait l'empêcher de mener sa vengeance contre Itachi^[19].

Bien que Sasuke s'épanouisse à Konoha, il ne perd jamais de vue son ambition de devenir plus puissant. Durant ses combat contre Haku et Gaara, il teste ses capacités contre des ninjas de plus en plus fort, l'obligeant à se surpasser à chaque fois^[20]. Alors qu'il se satisfait de son développement, Sasuke se rend compte que Naruto progresse pourtant plus rapidement que lui. Ceci, ajouté avec sa rapide défaite contre Itachi durant son bref retour à Konoha, le convainc qu'il évolue trop lentement. Il commence dès lors à traiter ses amis comme des adversaires pour tester ses capacité contre les leurs^[21].

Déçu par ses progrès à Konoha et attiré par les promesses d'Orochimaru de le rendre plus fort, Sasuke déserte le village à la fin de la première partie. Il est escorté par les membres du « Quartet du Son », la garde rapprochée d'Orochimaru^[22]. Naruto tente de le stopper, mais Sasuke, désirant plus que tout devenir plus puissant, essaye de le tuer. « Tuer son meilleur ami » serait selon Itachi la seule façon d'accéder à un pouvoir pouvant le surpasser^[14]. Il atteint presque ce but mais renonce au dernier moment, lassé de suivre les ordres de son frère. Il décida de suivre sa propre voie et s'en va trouver Orochimaru^[23]. Il s'entraine avec lui pendant deux ans et demi, son but de tuer Itachi prenant le pas sur tout autre. Orochimaru lui apprend plusieurs techniques en rapport avec les serpents (comme il l'avait fait avec Anko), et le rend bien plus fort qu'il ne l'a jamais été. Sasuke déclare qu'il est prêt à donner son corps à son maître si cela pouvait aboutir à la mort de son frère^[24]. Il se retourne cependant contre Orochimaru après avoir conclu que ce dernier n'a plus rien à lui apprendre, profitant de l'état de faiblesse dans lequel le sannin se trouve alors^{[note 1],[25],[26]}. Il forme l'équipe « Hebi » (« Serpent »), un groupe d'individus rassemblés pour l'aider à trouver Itachi^[27]. Après le combat des deux frères et la mort d'itachi, Sasuke apprend comment les hautes instances de Konoha se sont servis de son frère pour détruire leur clan. Il abandonne la haine qu'il éprouve pour lui. Il rebaptise son groupe Faucon (鷹, Taka^?) et collabore avec l'organisation criminelle Akatsuki dans le but de détruire Konoha pour venger son clan et Itachi^[28].